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心腎連関症候群動物モデルの開発:GLP-1受容体作動薬リラグルチドは2型糖尿病モデルSDT fattyラットの糖尿病性腎症及び拡張不全型心不全を改善します

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心腎連関症候群動物モデルの開発:GLP-1受容体作動薬リラグルチドは2型糖尿病モデルSDT fattyラットの糖尿病性腎症及び拡張不全型心不全を改善します

糖尿病性腎症 (DKD) 及び心不全(拡張不全 : HFpEF)を呈する2型糖尿病モデルSDT fattyラットでは、リラグルチド(LIRA)投与において両疾患に対し改善効果を示します。

GLP-1受容体作動薬は糖尿病・慢性腎症患者の心不全や腎症等の症状を改善するとの報告がありますが、その予防効果を検証した非臨床研究は僅かです。

ここではDKDおよびHFpEFを発症する2型糖尿病モデルSDT fatty ラットの腎臓及び心臓の両機能に対するLIRAの効果を検証しました。

 

■ 方法

SDT fatty ラットを糖尿病性腎症(DKD)および心不全(拡張不全 : HFpEF)モデルとしての試験デザイン

雄性SDT fatty ラットについてvehicle群およびLIRA 0.4mg/kg投与群 (10週間皮下投与)を作製しました。糸球体過剰濾過に対するLIRAの効果を判定するために、本ラットにFITC標識済シニストリンを注射し、LIRA投与4週間後に糸球体濾過率(GFR)を測定しました。

LIRA投与から5週目に片腎摘出手術を実施し、GFR低下を誘発させる為に0.3%食塩水を与えました。次に、血行動態測定と心エコー検査前のLIRA投与10週間後にGFRを測定しました。

 

 

■ 本モデルラットの糖尿病性腎症(DKD)に対してLIRAの効果

・体重
本モデルラットの糖尿病性腎症(DKD)に対してLIRAの効果(体重)

 

・血糖値
本モデルラットの糖尿病性腎症(DKD)に対してLIRAの効果(血糖値)

 

・尿中アルブミン/クレアチニン比
本モデルラットの糖尿病性腎症(DKD)に対してLIRAの効果(尿中アルブミン/クレアチニン比)

 

・糸球体ろ過率(GFR)
本モデルラットの糖尿病性腎症(DKD)に対してLIRAの効果(糸球体ろ過率(GFR))

 

・病理組織学的解析
本モデルラットの糖尿病性腎症(DKD)に対してLIRAの効果(病理組織学的解析)

 

 

■ SDT fatty ラットの拡張不全(HFpEF)に対するLIRAの効果

 

HFpEFモデルのSDT fatty ラットの左心室拡張期圧に対するLIRAの効果

 

HFpEFモデルのSDT fatty ラットの左心室収縮期圧に対するLIRAの効果

 

HFpEFモデルのSDT fatty ラットの左心室の壁の厚さに対するLIRAの効果

 

HFpEFモデルのSDT fatty ラットの左室拡張末期容積に対するLIRAの効果

 

HFpEFモデルのSDT fatty ラットの排出率に対するLIRAの効果

 

HFpEFモデルのSDT fatty ラットの排出率に対するE/A レチオの効果

 

 

■ 結果

  • LIRAは体重減少を誘発し、肥満および高血糖を改善しました。
  • LIRAは糸球体過剰濾過を抑制し、片腎摘出後のGFR低下も抑制しました。
  • LIRAは腎病理組織学的観察において、腎臓の糸球体硬化・炎症及び線維化を軽減しました。
  • LIRAは左心室の収縮期血圧を低下させ、拡張期血圧についても低下傾向が観察されました。
  • LIRAは左心室の拡張と壁の厚さの両方を顕著に減少しました。
  • SDT fatty ラットは左室駆出率低下を認めない拡張機能障害を認めたが、LIRAはその機能障害を正常化しました。


SDT fattyラットは、2型糖尿病における心腎連関の基礎研究及び薬剤開発を評価するのに有用な腎症モデルになることが示唆されます。

 

 

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